Efeito de derivados imidazólicos do ácido ursólico e do ácido botulínico sobre Plasmodium falciparum E Anopheles darlingi root (Diptera: culicidade)

Abstract

A malária é uma doença parasitária causada por protozoários do gênero Plasmodium e transmitida ao homem durante a realização da alimentação sanguínea de fêmeas infectadas de mosquitos do gênero Anopheles, dos quais na América do Sul Anopheles darlingi é o principal vetor. Não há vacina para a malária, sendo atualmente a estratégia utilizada para o controle da doença a ação integrada de tratamento antimalárico e controle de vetores. Entretanto, a emergência de parasitos e mosquitos resistentes aos antimaláricos e aos inseticidas, respectivamente, despertam o interesse no desenvolvimento de novas moléculas com atividade antimalárica e/ou inseticidas. Nesse contexto, os compostos naturais como os triterpenos pentacíclicos, ácido ursólico (AU) e o ácido betulínico (AB), se destacam pela atividade medicinal contra uma gama de microorganismos. O objetivo do presente trabalho é avaliar o efeito antimalárico dos derivados imidazólicos do AU e do AB em cepas de Plasmodium falciparume em larvas de An. darlingi, seu principal vetor no Brasil. A oxidação de C-3 e a adição do anel imidazólico em C-28 se mostraram eficientes para incrementar a bioatividade dos compostos, com IC50 de AB OXI IMID e AU OXI IMID = 4,15 e 8,97 μM para NF54 e 2,55 e 7,58 μM para 106/cand. Estas moléculas também apresentaram alto índice de seletividade (IS > 25) quando comparados os MDL50 para células HUH7 e os IC50 para as duas cepas de P. falciparum. Na avaliação de efeito dos compostos em estágios específicos do ciclo de vida do parasito, AB OXI IMID foi capaz de inibir principalmente a maturação de trofozoítos jovens (anel) para o estádio de esquizonte, enquanto AU OXI IMID foi capaz de inibir a evolução da parasitemia apenas quando o tratamento foi iniciado em anel. Na análise in silico AB e AB OXI IMID apresentaram força de ligação superior (ΔG = -11,64 e -10,50kcal/mol, respectivamente) ao do controle etoposídeo (ΔG = -9,28 kcal/mol). Nos ensaios larvicidas contra An. darlingi foi observado que o AB sem modificações e o imidazol sem modificações foram mais ativos (CL50 = 61 e 32 PPM e CL90 = 471 e 103 PPM, respectivamente) que os modificados AB OXI IMID (CL50 e CL90> 250 PP<) e AB ACO IMID (CL50 = 447 PPM e CL90 = 2.768 PPM). Este estudo demonstrou a importância das modificações em C-3 e C-28 para o incremento da bioatividade de triterpenos pentacíclicos contra P. falciparum, baseados principalmente na adição da cadeia imidazólica em C-28. Quanto a atividade larvicida, apesar de não potencializar o efeito desejado o estudo demonstra a importância de AB e do imidazol como arcabouço de moléculas com potencial bioativo contra o vetor.